本发明提供了一种制备无定型盐酸伊伐布雷定的新方法。包括如下步骤:(a)将盐酸伊伐布雷定溶于溶剂中从而形成一种溶液;和(b)将该溶液加入到非溶剂中,搅拌形成混合液,冷却,得无定型的盐酸伊伐布雷定。本方法的优点是:将传统两步制备无定型(先制得结晶型精品,再采用浓缩法制备无定型)的方法合为一步,收率高,大大提高了生产效率。
1.一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法,其包括:(a)将盐酸伊伐布雷定溶于溶剂中从而形成一种溶液;和(b)将该溶液加入到非溶剂中,搅拌形成混合液,冷却,得到无定型的盐酸伊伐布雷定;其中在步骤(a)中所说的溶剂为乙醇或丙酮,在步骤(b)中所说的非溶剂为乙醚或环己烷。
2.如权利要求1所述的方法,其中所说的非溶剂的浓度为1克盐酸伊伐布雷定需10ml至100ml非溶剂。
3.如权利要求1所述的方法,其中所说的非溶剂的浓度为1克盐酸伊伐布雷定需40ml非溶剂。
4.如权利要求1所述的方法,其中在步骤(b)中,搅拌时间1小时至4小时。
5.如权利要求1所述的方法,其中在步骤(b)中,冷却温度为-20°C-20°C,冷却时间1小时至4小时。技术领域
本发明涉及药物合成的技术领域,具体而言,本发明涉及一种无定型盐酸伊伐布雷定的制备方法。xa0
背景技术
盐酸伊伐布雷定,其化学名为3-[3-[[(8S)-3,4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-2,5-二氢-1H-3-苯并氮杂卓-4-酮盐酸盐,结构式如下xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>盐酸伊伐布雷定为If抑制剂,用于治疗对β受体阻断剂禁忌或不能耐受的正常窦性节律患者的慢性稳定性心绞痛症状。xa0许多专利公开了盐酸伊伐布雷定、及其制备方法和关键中间体的制备。这些专利包括:EP534859、US5296482、FR19910011894、CN1699331A、CN1683342A、CN1683343A、CN1683341A。xa0此外,许多专利公开了盐酸伊伐布雷定的多晶型的方法。包括:CN1683341A、CN1827599、CN1827600、CN1827601、CN1827602、CN1948292、CN1948293。xa0文献(Konnoxa0T.,Chem.Pharm.Bull.,1990;38:2003-2007)中报道了与结晶形式相比,许多药物中的非晶性形式显示出溶解特性,并在某些情况显示出不同的生物利用模式。对于某些治疗证,某种生物利用模式可能比另一种更有利。因此,最好是存在将结晶性药物转化成非晶态形式的方法。xa0已公开的制备无定型的专利(如CN101463008)采用浓缩法,该方法需要预先制备出质量合格的结晶型盐酸伊伐布雷定,然后溶于溶剂,浓缩至干,生产效率低。xa0
发明内容
本发明的目的是针对无定型伊伐布雷定制备方法中存在的生产效率低问题,提供了一种制备无定型盐酸伊伐布雷定的新方法。xa0包括如下步骤:xa0(a)将盐酸伊伐布雷定溶于溶剂中从而形成一种溶液;和xa0(b)将该溶液加入到非溶剂中,搅拌形成混合液,冷却,得无定型的盐酸伊伐布雷定。xa0无定型盐酸伊伐布雷定是通过用一种其中将盐酸伊伐布雷定的溶液加入到非溶剂中得混合液的方法进行沉淀来形成的。适用于溶解盐酸伊伐布雷定的溶液包括例如盐酸伊伐布雷定在其中可溶的有机溶剂,适用于本发明方法的非溶剂包括醚、链烷烃、环烷烃。xa0所说的溶剂以及非溶剂还优选是挥发性的,具有150°C或更低的沸点。此外,该溶剂还具有相对底的毒性并且能从无定型盐酸伊伐布雷定中被出去至药典可接受水平。盐酸伊伐布雷定在溶解溶剂中优选地具有至少1%(重量比)的溶解度,并且更优选至少5%(重量比)的溶解度。优选的溶剂包括,例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。xa0本发明方法中所用的非溶剂是盐酸伊伐布雷定在其中不容或者仅微溶的溶剂,优选的非溶剂包括,例如乙醚、四氢呋喃、己烷、庚烷、环己烷。用于所说沉淀方法的非溶液浓度可为1克盐酸伊伐布雷定约10ml至约100ml非溶剂,优选的非溶液浓度可为1克盐酸伊伐布雷定约为40ml。xa0混合搅拌时间优选约1小时至4小时。xa0用于使无定型盐酸伊伐布雷定沉淀的冷却温度为约-20°C-20°C,冷却时间约1小时至4小时。xa0本方法的优点是:将传统两步制备无定型(先制得结晶型精品,再采用浓缩法制备无定型)的方法合为一步,收率高,大大提高了生产效率。xa0采用上述工艺制备的盐酸伊伐布雷定,含量高,收率高,可用于生产相应的制剂。xa0下面结合具体实例对本发明作进一步描述。xa0具体实施方式实施例一xa0将100g盐酸伊伐布雷定加入到1000ml乙醇中,搅拌使溶解。将所得溶液加入到4000ml乙醚中得混合液,在15°C-30°C对其进行高速搅拌。将所得的结晶浆液搅拌1小时。将该结晶浆液冷却至约0°C,搅拌2小时,过滤,干燥,收集得81g无定型盐酸伊伐布雷定,收率81.0%。xa0无定型盐酸伊伐布雷定的粉末X衍射图谱见附图一。xa0实施例二xa0将100g盐酸伊伐布雷定加入到1000ml丙酮中,搅拌使溶解。将所得溶液加入到3000ml环己烷中得混合液,在15°C-30°C对其进行高速搅拌。将所得的结晶浆液搅拌1小时。将该结晶浆液冷却至约0°C,搅拌2小时,过滤,干燥,收集得83g无定型盐酸伊伐布雷定,收率83.0%。xa0